A reformáció másik nagy ága Svájcban bontakozott ki. Elsőként Zürich vált protestánssá, ahol Ulrich Zwingli (1484-1531), majd Heinrich Bullinger (1504-1575) tevékenységének hatása volt döntő. Genf városa Guillaume Farel (1489-1565) munkássága nyomán csatlakozott a reformációhoz.

Majd a város hitéletében Kálvin János (1509-1564)

francia teológus és jogász jutott vezető szerephez. Ő hazájából, Franciaországból, hite miatt a máglyahalál elől sok tízezer társával együtt menekülni volt kénytelen és így került Svájcba.
   

Míg Luther Márton azon a nézeten volt, hogy "mindent meg kell hagyni az egyházban, amit az Isten igéje nem tilt", addig a reformáció másik kiemelkedő személyisége, Kálvin János ennél sokkal tovább haladt. Nála már a második nemzedék kérdései is jelentkeznek, hiszen Kálvin Luther wittenbergi döntésének idején még csak nyolcéves volt.
   

Tehát Kálvin már nemcsak protestált, hanem reformált is, miszerint a reformáció úgy visz előre, hogy visszaállít. Hallatlan szorgalommal és az ismeretszerzés szenvedélyével tájékozódik az egyházatyák műveiben, ismeri az új kor szellemi áramlatait, a humanizmus kérdéseit, és felfedezi a reformáció negatív jelenségeit is. Az Isten élő igéjének forrásához érkezik meg. Azt tartotta, hogy "mindent el kell törölni az egyházban, amit Isten igéje nem parancsol". Vagyis a kínzó új kérdésekre új válaszok kellenek, s ezek megértéséhez vissza kell térni a gyökerekhez, a Szentírás alapjaihoz, az örök igazságokhoz, és le kell fejteni róluk mindent, mindazt, ami az évszázadok óta rárakódott, a tartalmi kiüresedést és a formai megmerevedést, mert a Krisztus-hit ebben az új életérzésben már másként szeretné kifejezni önmagát. Mindezeket meg kell tölteni új tartalommal, életszerű új formákkal. Az új tömlőbe új bor kell. Ez a magyarázata az oly sokszor idézett "ecclesia semper reformanda" („az Egyháznak mindig szüksége van a reformra") gondolatának. Ezért Kálvin minden külsőséget eltávolított a templomi kultuszból, mondván, hogy a tízparancsolat megtiltja az Isten kiábrázolását. Nemcsak a külsőségekben végzett ilyen radikális változtatásokat, hanem a tanok közt is. Eltörölte a szentek kultuszát, hiszen az Isten igéje világosan kimondja, hogy Istenhez csak egyedül Jézus Krisztuson keresztül vezet az út. A pápaság intézményét határozottan elvetette, hiszen a Bibliában sehol sem találni, hogy Jézus valakit kinevezett volna földi helytartójának. A hét szentségből csak kettőt ismert el: a keresztséget és az úrvacsorát. Amiket az egyházi hagyomány emelt szentségekké, azokat Kálvin elvetette. S a kereszténység egyik sajátosságának ügyében: a megigazulás (igazzá válás) tanában elutasította azt, hogy a jó cselekedetek érdemszerzők lehetnek. Egyedül hit által, ingyen kegyelemből történik az ember megigazulása. Meghatározóvá vált életében a személyesen átélt bibliai igazság: a "Soli Deo Gloria", egyedül Istenné a dicsőség vallástétele.
   

Kálvin a Szentírást helyezte a középpontba, az élő Igét, mert a mindenkor elevenen és frissen megszólaló Ige jelenti ki Isten üzeneteit az embereknek.

1536-ban adta ki az Institutio religionis Christianae (A keresztény vallás rendszere) című főművét, amely a reformáció melletti döntéseinek egyértelmű jeleit hordozta magában, s melyben a keresztény hit alapvető kérdéseit taglalta következetesen, bibliai gondolatvezetéssel.
Kálvin nevétől elválaszthatatlan a predesztináció (eleve elrendelés) tana. Kálvin szavai szerint: "Eleve elrendelésnek pedig Isten azon örök elhatározását nevezzük, amellyel önmagában elvégezte azt, hogy akarata szerint mi történjék minden egyes emberrel. Isten ugyanis nem egyforma állapotra teremt mindenkit, hanem némelyeket örök életre, másokat pedig örök kárhozatra rendelt már kezdetektől fogva".       

A kálvini reformáció erőteljesebben szakadt el a római egyháztól, mint a lutheri vonal.    A reformáció két nagy ágának egyesítésére azonban sokak ez-irányú törekvése ellenére sem került sor. Ennek egyik fő gátját az jelentette, hogy a svájci reformátorok - Lutherrel ellentétben - azt vallották, hogy az úrvacsorai jegyekben Krisztus teste és vére nincs jelen valóságosan, azok csak jelek. A Heidelbergi Kátét (1563) és a Második Helvét Hitvallást (1566) elfogadó kálvinista mozgalomból kialakult Református Egyház, Svájcon kívül elsősorban John Knox (1505-1572) révén Skóciában, majd Angliában, Észak-Amerikában, Cseh-, Morva-, Lengyel- és Magyarországon, valamint a mai Hollandiában jutott vezető szerephez. A protestantizmus irányzatai közül magyar nyelvterületeken a kálvinista vonal terjedt el leginkább.